FARMAKOLOGISKE, NEUROPSYKIATRISKE OG ADFÆRDSMÆSSIGE ASPEKTER.

Jens C. Frydenlund Nielsen,
Klavs Nicholson,
Bella L. Pitzner-Jørgensen &
Mogens Undén.

Hillerød Sygehus, psykiatrisk afdeling S. #9;

Korrespondance: Jens C. Frydenlund Nielsen

Psykiatrisk afdeling S,
Hillerød Sygehus, Helsevej 2,
DK-3400 Hillerød. 

Resumé

Extasy(X) 3,4-metylendioxymetamfetamin er et "designer" stof, som er udviklet fra grundstrukturen i amfetamin. Via USA, England og Sverige findes det nu på det illegale marked i Danmark. X er relateret til en bestemt ungdomskultur, hvorfra mange unge allerede er rekrutteret i Danmark.

Den ønskede farmakologiske effekt af X så som øget åbenhed, opmærksomhed og empati, har på et tidspunkt været anvendt i terapeutisk sammenhæng. X har senere bredt sig som et misbrugsstof, der i forbindelse med et bestemt kulturelt mønster, som f.eks. i diskotekskredse, kan have farlige følgevirkninger af både psykisk og somatisk art. De psykiske uønskede virkninger spænder fra angst over depression til egentlige psykoser. De somatiske følgevirkninger varierer fra symptomer på øget sympatikusaktivitet til malign hypertermi, dissemineret intravasculær koagulation, rhabdomyolyse og nyresvigt samt dødelig hepatotoksicitet. Sidstnævnte symptomer ses kun ved stærk fysisk aktivitet som f.eks udmattende danseseancer.

De tilgængelige, kendte behandlingsformer over for følgevirkningerne gennemgås, ligesom nødvendigheden af profylakse via oplysning og opmærksomhed på problemet understreges.

Nøgleord: 3,4-methylenedioxymethamphetamine, ecstasy, human, drug-abuse, substance-abuse, drug-therapy, designer-drugs,

Extasy(X) 3,4-methylenedioxymethamphetamine is a popular recreational drug, a "designer drug", which has been developed from the basic structure in amphetamine. X has now reached the illegal drug market in Denmark via the US, Great Britain and Sweden. The drug is related to a certain youth culture from which it is estimated that many drug abusers have been recruited.

The desired effects of X: enhanced openness, awareness and empathy - have previously been used in various therapeutic connections. In later years the drug has led to abuse which, in connection with a certain cultural pattern as for example in discotheques, can cause dangerous psychiatric as well as somatic effects. The undesirable psychiatric effects range from fear through depression to actual psychoses, and the somatic effects vary from symptoms of increased sympathetic activity to malignant hyperthermia, disseminated intravascular coagulation, rhabdomyolysis, renal failure, and lethal hepatotoxicity. The last mentioned symptoms occurs in connection with prolonged physical activities such as exhausting dancing sessions.

The article discuss the available treatments for conditions of abuse and stresses the need for prophylactic efforts in the form of information and awareness of the problem. 

Extasy 3,4-metylendioxyamfetamin (X) "MDMA", "Ecstasy", "Adam", "XTC", "Lovedrug" er et af mange "designer" stoffer tilhørende gruppen psykostimulantia, hvor også stoffer som f.eks. kokain og amfetamin hører hjemme. X har stigende popularitet som rusmiddel over hele verden. Dets udbredelse i Danmark er ikke med sikkerhed kendt, men der foreligger sporadiske meddelelser om dets forekomst også her i landet ( 1, 2). I udlandet, hvor antallet af X-brugere er hastigt stigende, findes de blandt gymnasieelever og universitetsstuderende samt i diskoteksmiljøer, men ikke i en klassisk misbrugskultur ( 3).

På baggrund af den foreliggende litteratur ønskes med denne artikel at udbrede kendskabet til X's farmakologiske effekt incl. dets skadevirkninger. Endvidere refereres behandlinger, som i udlandet har været anvendt ved forgiftningstilfælde forårsaget af X. 

HISTORISK UDVIKLING

X udvikledes i Tyskland som appetithæmmende middel i begyndelsen af dette århundrede. Det blev dog aldrig markedsført som et sådant på grund af dets udtalte psykoaktive egenskaber (4). I 1970'erne introduceredes det af en gruppe amerikanske psykiatere som adjuvans til psykoterapi - pga. dets evne til at fremme den psykoterapeutiske proces.

Fra starten af 1980'erne udbredtes det som et rusmiddel blandt amerikanske collegestuderende, der anvendte det for at opnå øget empati og for at "komme i kontakt med sig selv". En spørgeskemaundersøgelse blandt studerende på Stanford University, USA, har vist at 39% af de adspurgte har brugt stoffet mindst én gang (5). Det har de senere år været brugt ved "rave parties", som er store dansefester med teknomusik. Ved disse fester udsætter X-brugerne sig selv for langvarig fysisk anstrengelse i form af dans, ofte i varme lokaler. Pga. X-indtagelsen føler de ikke normal træthed og går derfor ud over den normale udmattelsesgrænse. X er forbudt i de fleste vestlige lande, herunder Danmark.  

FARMAKOLOGI

X er kemisk en amfetaminanalog, der udviser en del af moderstoffets neurokemiske, adfærdsmæssige og toxiske egenskaber. Farmakodynamisk virker X som en indirekte, potent monoaminerg agonist gennem transportsystem-medieret frigørelse af dopamin og serotonin (6) svarende til dets centralstimulerende og sympatikomimetiske effekt. Psykisk findes tillige en følelse af øget opmæksomhed og oplevelse af øget empati og "nærhed" til andre. 

NEUROBIOLOGISKE FORSTYRRELSER VED BRUG AF X.

Specifikke forstyrrelser i det serotonerge system er sat i relation til X på baggrund af dyreeksperimentelle studier samt kliniske observationer hos X-brugere, der med øget hyppighed af X-indtagelse rapporterer om en aftagende effekt af stoffets ønskede virkninger og en tilkomst af "negative" effekter, bl.a. depression (7).

Dyrestudier har vist, at der ved akut behandling kommer ændringer i enzymsystemer, neurotransmittere og membranproteiner, og som noget karakteristisk ses en nedsættelse af aktiviteten i det serotonerge system (8). Dette kan forhindres med selektive serotonin-reuptakehæmmere.

Der er endvidere dyreeksperimentelle holdepunkter for selektiv destruktion af serotonerge baner især i neocortex, striatum og thalamus (9), omend dette modgås (10) på baggrund af mangelfuld systematisk klinisk dokumentation.

En klinisk undersøgelse af 5-hydroxyindoleddikesyre i cerebrospinalvæske (11) hos X-brugere viser, at efter mere end 2 ugers stoffrihed findes der en signifikant nedsættelse (26%) i forhold til kontrollerne, hvilket svarer til de biokemiske forhold hos svært deprimerede patienter. Tre ud af ialt 33 brugere havde psykiske klager i form af depression, koncentrationsbesvær, dårlig hukommelse og nedsat kreativitet (11). 

DEN FARMAKOLOGISKE VIRKNING AF X:

Da X fra starten af 1970'erne blev taget i brug af terapeuter, opfattedes det som et relativt mildt og kortvarigt virkende præparat uden samme grad af uforudsigelighed i virkningen som LSD og andre psykoaktive stoffer (12, 13).

Undersøgelser af den farmakologiske virkning af X findes i form af:

1. undersøgelser på personer, der anvender stoffet i forbindelse med psykoterapi (14).
2. undersøgelser på normale, frivillige forsøgspersoner (15).
3. undersøgelser på "misbrugere"/"recreational users", dels i form af større studier (16), dels i form af kasuistikker.

X forhandles som kapsler, tabletter og i pulverform. Det indtages peroralt, typisk i doser på 100 - 150 mg (brugeren kan dog aldrig vide, hvor rent eller hvor stærkt det illegalt indkøbte stof er). Typisk får brugeren efter ca. ½ time en periode af 4-8 timers varighed, hvor han føler øget nærhed til andre, eufori, øget opmærksomhed, selvtillid, øget sensorisk sensitivitet, åbenhed overfor nye ideer, øget emotionel dybde, nedsat appetit (15, 17). Nogle føler øget evne til at tænke klart, mens andre får koncentrationsbesvær. Sløret syn, illusioner eller sjældnere synshallucinationer kan forekomme. Andre almindelige virkninger omfatter symptomer på øget sympatikus-aktivitet (takykardi, tremor, palpitationer, mundtørhed, øget svedtendens, mydriasis) samt trismus og bruxisme.

De akutte virkninger aftager gradvis og ledsages i de følgende 24-48 timer ofte af træthed/døsighed, muskelsmerter, depression, hovedpine og koncentrationsbesvær (17). 

UØNSKEDE PSYKISKE VIRKNINGER VED X-BRUG:

Panikangst induceret af X-brug er beskrevet hos 6 personer i 2 kasuistikker (18, 19). Hos 3 ptt. opstår panikanfaldene mindre end 30 min. efter indtagelsen af X og er tidsbegrænsede. Hos 2 af de 3 går symptomerne spontant i ro og recidiverer ikke ved senere X-brug. Tre andre ptt.s panikangst udvikles til også at omfatte agorafobi. Herudover ses intens frygt i forbindelse med flashbacks (20).

Depressive symptomer er dels beskrevet i efterforløbet ved klinisk anvendelse (14), dels i enkelte kasuistikker (21, 22). En tablet X taget med 2-3 ugers interval ialt 4 gange er beskrevet som tilstrækkeligt til at udløse langvarige, alvorlige depressive symptomer med nedsat appetit, vægttab, koncentrationsbesvær og selvmordstanker.

Psykose med produktive symptomer i forbindelse med X-brug er beskrevet (20, 23), heraf enkelte behandlingsresistente kroniske psykoser. 

SOMATISKE FØLGEVIRKNINGER VED X-BRUG

Talrige somatiske komplikationer er beskrevet i forbindelse med X-brug:

CNS-komplikationer i form af hovedpine, nystagmus, ataxi, konfusion, bevidstløshed, kramper og død er beskrevet af en række forfattere (24, 25, 26, 27, 28, 29). Hos enkelte patienter med anamnestisk X-brug (og CNS-komplikationer) er der foretaget CT-skanning, visende meget vekslende billeder, spændende fra normale forhold over let cerebralt ødem til subaracnoidalblød-ning og multiple cerebrale blødninger.

Takykardi findes hos alle brugere i den akutte fase. Blodtryksændringer i form af hyper- efterfulgt af hypotension er beskrevet. Der er set dødsfald som følge af kardielle komplikationer efter indtagelse af ca. 150 mg X (28).

Levertoxicitet med forhøjede leverparametre, hepatomegali, icterus, pruritus, ascites, evt. encefalopati er beskrevet efter indtagelse af X (26, 30). I et enkelt tilfælde med ødelig udgang. Man mistænker en toxisk effekt.

I relation til X-indtagelse og deraf følgende fysisk aktivitet til udmattelsesgrænsen ses et symptomkompleks, omfattende et eller flere af nedennævnte 4 delsymptomer (a - d):

Hypertermi beskrives i mange kasuistikker (24, 25, 26, 27, 30, 31), heraf flere med dødelig udgang. I dyreforsøg (rotter) giver X hypertermi og lokomotorisk hyperaktivitet ( 32). Hvorvidt en lignende mekanisme gør sig gældende hos mennesker er uklart, men hvor der hos X-brugere er konstateret hypertermi, er denne ofte forudgået af kraftig fysisk aktivitet, f.eks. dans gennem mange timer (26), og er således mest sandsynligt en følge af denne aktivitet. Tilstanden kendes under betegnelsen Heat-Exercise Hyperpyrexia (HEH) eller Heat Exhaustion (33). I relation til hypertermien er beskrevet tremor, fascikulationer og kramper.

Dissemineret intravaskulær koagulation er beskrevet i 11 tilfælde (25,26,27,30), de fleste fatale.

Rhabdomyolyse ses i flere tilfælde. (25,26,30,31). Mekanismen bag denne er ikke kendt. Måske kan overanstrengelse og ledsagende iskæmi føre til muskelskaden. En toxisk effekt er også mulig.

Akut nyresvigt ses efter indtagelse af X (25,27,34,35). Kan tænkes udløst af rhabdomyolyse, eller af iskæmi pga. DIC. Hypertermi påvirker også nyrefunktionen. 

BEHANDLING AF FØLGERNE VED X-BRUG

BEHANDLING AF DE PSYKISKE FØLGEVIRKNINGER:

De psykiske følgevirkninger af X-brug er som tidligere nævnt panikangst(18,19,22), depression (22) eller psykose (36).

Til behandling af panikangst har man bl.a. brugt amitriptylin og andre tricykliske antidepressive midler (19). Virkningerne af disse ser ud til at være på højde med, hvad man finder ved behandling af depressioner og angst.

Til behandling af de længerevarende depressioner efter X-brug er man for tiden, blandt andet i England, ved at evaluere, om de selektive serotonin-reuptakehæmmere (fluoxetin,citalopram, fluvoxamin, sertralin og paroxetin) har en positiv virkning (3).

De personer, som antages at have fået en stofudløst psykose i forbindelse med X brug, har som regel responderet på den sædvanlige anti-psykotiske behandling med neuroleptika (36). 

BEHANDLING AF DE SOMATISKE FØLGEVIRKNINGER:

Heat-Exercise Hyperpyrexia (HEH) eller Heat Exhaustion (33) er en farlig febertilstand, som kan udvikle sig til ovenstående symptomkompleks: a - d. Det er af afgørende betydning, at EXTASY patienten med HEH hurtigt kommer i behandling, således at temperaturstigningen kan komme under kontrol. Temperaturstigningen kan udvikle sig hurtigt og er svær at behandle, hvis temperaturen er for høj inden behandlingen påbegyndes. Almindelig afkøling er ofte ikke nok. Flere forfattere har opfattet HEH som en type malign hypertermi, selv om etiologien ikke er den samme.

Med dehydrering som en følge af HEH er rehydrering af afgørende betydning. Væskedeficiten kan være op til adskillige liter.

Dantrolen er brugt med god effekt overfor HEH (31,37,38) og bruges til flere febertilstande som: septisk hyperpyrexi (39), malignt neuroleptikum syndrom og malign hypertermi (38). På anæstesiafdelinger er dantrolen et velkendt stof, uden alvorlige bivirkninger. Farmakologisk virker dantrolen ved en inhibering af Ca++ frigørelsen fra sarkoplasmatisk retikulum. For at få en hurtig effekt skal dantrolen gives intravenøst. Derved opnås muskelrelaksation og en febernedsættende virkning, hvis der køles samtidigt.

Ved kombination af dantrolen og en calciumblokker som diltiazem opnås en forstærket hæmning af den muskelkontraktion, som kan ses ved HEH (40). Der skal dog gøres opmærksom på en evt. risiko for blodtryksfald ved denne kombination. I litteraturen hersker der uenighed om effekten.

Er hyperpyrexien under kontrol er resten af behandlingssituationen ofte lettere at kontrollere. Det er derfor vigtigt at få X brugeren hurtigt under behandling ved forhøjet temperatur. 

DISKUSSION

Det skal nævnes, at undersøgelserne har en del begrænsninger. Mange studier er retrospektive, kun få er kontrollerede. I nogle studier modtager forsøgspersonerne samtidig anden behandling i form af psykoterapi. Mange forsøgspersoner har et forudgående årelangt, evt. endnu pågående blandingsmisbrug. I nogle kasuistikker er X-brugerne disponeret til psykisk sygdom. I andre har X-brugerne somatisk lidelse. I nogle tilfælde foreligger der blod-, urin- eller vævsprøver, der kan bekræfte brugen af X, men ofte er der kun tale om anamnestiske oplysninger om X-indtagelse. Ofte er der ikke præcise oplysninger om den indtagne dosis. 

KONKLUSION:

X, som blev patenteret i 1914, og som blev anvendt inden for psykoterapien igennem 70'erne og 80'erne er nu blevet udbredt i misbrugerkredse. Med baggrund i litteraturen omhandlende farmakologi, toksikologi, klinik og uønskede følgevirkninger anses X for et potentielt farligt misbrugsstof tilhørende gruppen psykostimulantia.

Den ønskede virkning, som er en subjektiv oplevelse af øget opmærksomhed, "nærhed med andre" og empati, kan ved gentagen brug medføre uønskede psykiske effekter i form af flashbacks med angst, egentlige paniksyndromer, depressive symptomer og EXTASY produktive psykoser. I forbindelse med kraftig fysisk aktivitet (dans), som det ses i ungdommens Rave-kultur, er der risiko for en farlig febertilstand med mulighed for følgende tilstande: dissemineret intravaskulær koagulation, rhabdomyolyse og nyreinsufficiens samt toksisk leverpåvirkning.

I forbindelse med den formentlig øgede brug af X er det vigtigt, at man fra lægeside er opmærksom på disse, såvel psykiske som fysiske symptomer. De psykiske symptomer behandles symptomatisk med antidepressiva (evt serotoninreuptakehæmmere) ved panikforstyrrelser og depressioner. Neuroleptika bruges ved produktive psykotiske symptomer.

I forbindelse med de somatiske symptomer, hvor et centralt fænomen er hypertermi, er behandlingen væsketerapi og Dantrolen. Komplikationer som dissemineret intravaskulær koagulation og nyresvigt, kræver intensiv terapi.

Opmærksomheden henledes på, at forbruget er i stigning. De nye misbrugere kommer fra andre samfundsgrupper end de "vanlige misbrugere", hvorfor der opfordres til øget oplysning og opmærksomhed over for denne misbrugsform. 

LITTERATURLISTE

1. Avisartikel: Schade C , Gravesen J.B. Ekstasen der dræber Politiken 1993, 7.Nov.; sekt 3: 1
2. Narkotikastatistik 1992. Udgiver: Rigspolitichefen - Afdeling A Narkotikainformationen.
3. Green M. Personlig meddelelse. Northwick Park Hospital, Out patient clinic for drug abuse. London, 1993 oct.
4. Rohrig TP, Prouty RW. Tissue distribution of methylenedioxymethamphetamine. Journal of Analytical Toxicology 1992; 16(1):52-3
5. Peroutka SJ. Incidence of rekreational use of MDMA, "Ecstasy" on an undergraduate campus. New Engl J med 1987;317:1542-1543.
6. Schmidt CJ, Levin JA, Lowenberg W. In vitro and in vivo neurochemical effects of methylenedioxymethamphetamine on the strial monoaminergic systems in the rat brain. Biochem. Pharmacol. 1987;36:747-55.
7. Peroutka SJ, Pascoe N, Faull KF. Monamine metabolitetes in the cerebrospinal fluid of recreational users of 3,4-methylene EXTASY dioxymethamphetamine (MDMA ; "Ecstasy"). Res Commun in Substance Abuse 1987;8:125-38.
8. Schmidt CJ, Kehne JH, Fadayel GM, Humphteys TM, Kettler HJ, McCloskey TC. et al. Contributions of sertotonin neurotoxins to understanding psychiatric disorders: the role of 5-HT2 receptors in schizophrenia and antipsychotic activity. International Clinical Psychopharmacology 1993; 8 suppl.2 :25-32.
9. O'Hearn E, Battaglia G, De Sousa EB, Kuhar MJ, Mollivar ME. Methylenedioxyamphetamine (MDA) and Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) Cause Selective Ablation of Serotonergic Axon Terminals in Forebrain. Immunocytochemical Evidence for Neurotoxicity. J Neurosci 1988;8(8):2788-2803.
10. Grob CS, Bravo GL, Walsh RN, Liester MB. The MDMA Neurotoxicity Controversy: Implications for clinical Resaerch with Novel Psychoactive Drugs. J Nerv Ment Dis 1992; 180: 355-6.
11. Ricaurte GA, Finnegan KT, Irwin I, Langston JW. AminergicMetabolites in Cerebrospinal Fluid of Humans Previosly Ex
12. posed to MDMA: Preliminary Observations. Ann NY Acad Sci 1990;600:699-710.
13. Grinspoon L. Can Drugs be Used To Enhance The Psychotherapeutic process ? Am J Psychother 1986;40: 399-404.
14. Shulgin AT. The Bachground And The Chemestry Of MDMA. J Psychoactive Drugs 1986;18:291-304.
15. Greer G, Tolbert R. Subjektive Reports Of The Effects Of MDMA In A Clinical Setting. J Psychoactive Drugs 1986;18:319-27.
16. Downing J. The Psychological and Physiological Effects of MDMA on Normal Volunteers. J Psychoactive Drugs 1986; 18:335-340.
17. Solowij N, Hall W, Lee N. Recreational use in Sydney: a profile of "Ecstasy" users and their experiences with the drug. Br J Addict 1992; 87(8): 1161-72.
18. Peroutka SJ, Newman H, Harris H. Subjektive effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine in recreational users. Neuropsychopharmacology 1980;18: 273-7.
19. Whitaker-Azmitia PM, Aronson TA. "Ecstasy" (MDMA) Induced panic. Am J Psychiatry 1989; 146: 119.
20. Pallanti S, Mazzi D. MDMA (Ecstasy) precipitation of panic disorder. Biol-Psychiatry 1992;32(1): 91-5.
21. Creighton FJ, Black DL, Hyde CE. "Ecstasy" psychosis and flashbacks. Br J Psychiatry 1991; 159:713-715.
22. Benazzi F, Mazzoli M. Psychiatric illness assosiated with "Ecstasy". Lancet 1991; 338: 1520.
23. McCann UD, Ricaurte GA. Lasting neuropsychiatric sequelae of methylenedioxymethamphetamine ("Ecstasy") in recreationalusers. J Clin Psychopharmacol 1991; 11:302-305.
24. Schifano F. Chronic atypical psychosis associated with MDMA (Ecstasy). Lancet 1991; 338: 1335
25. Chadwick IS, Curry PD, Linsley A, Freemont AJ, Doran B. Ecstasy, 3,4-methylenedioxymethamphetamine MDMA, a fatality associated with coagulopathy and hyperthermia. J R Soc Med 1991; 84:371.
26. Screaton GR, Singer M, Cairns HS, Thrasher A, Sarner M, Cohnen SL. Hyperpyrexia and rhabdomyolysis after MDMA ("Ecstasy"). Lancet 1992; 339:677-678.
27. Henry JA, Jeffreys KJ, Dawling S. Toxicity and death from 3,4-methylenedioxymethamphetamine ("ecstasy"). Lancet 1992; 340: 384-7.
28. Fahal IH, Sallomi DF, Yaqoob M Bell GM. Acute renalfailure after ecstsy. BMJ 1992;305:29.
29. Dowling GP, McDonough ET, Bost RO. "Eve" and "Ecstasy" a report of five deats assiciated with the use of MDEA and MDMA. JAMA 1987;257:1615-1617.
30. Hayner GN, McKinney H. MDMA the dark side of ecstasy. J Psychoactive Drugs 1986; 18:341-347.
31. Brown C, Osterloch J. Multiple severe complications from recreational ingestion of MDMA ("Ecstasy").JAMA 1987;258:780-1.
32. Singarajah C, Lavies NG. An overdose of ecstasy. Anaesthesia 1992;47(8):686-7.
33. Schmidt CJ. MDMA - induced hypertermia and neurotoxicity are independently mediated by 5-HT-2 receptors. Brain.Res. 1990;529(12):85-90
34. Dickinson JG. Heat-Exercise hyperpyrexia. J R Army Med Corps 1989;135(1):27-9
35. Kendric WC, Hull AR, Knochel JP. Rhabdomyolysis and shock after intravenous amphetamine administration. Ann Intern Med 1977;86:381-87.
36. Grinsberg MD, Hertzman M, Schmidt-Nowara WW, Amphetamine intoxication with coagulopathy, hyperthemia and reversible renal failure. A syndrome resembling heatstroke. Ann Intern Med 1970;73:81-85.
37. Williams H, MDMA (Ecstasy): a case of possible druginduced psychosis. Ir J Med Sci 1993;162(2):43-4
38. Foster PS, Hopkinson KC, Denborough MA. Effect of diltiazem, verapamil and dantrolene on the contractility of isolated malignant hyperpyrexia-susceptible human skeletal muscle. Clin Exp Pharmacol Psysiol 1989;16(10):799-805
39. Blank JW, Boggs SD. Succesfull treatment of an episode of malignant hyperthermia using a lagre dose of dantrolene J Clin Anesth 1993;5(1):69-72
40. Beebe DS. Is dantrolene safe to administer in sepsis? Anesth Analg 1991;73(3):289-94.
41. Foster PS, Denborough MA. Effect of diltiazem and dantrolene on the cortractility of isolated malignant hyperpyrexia susceptible porcine skeletal muscle. Br J Anaeth 1989;62(5):566-72.